Identification d’une protéine impliquée dans la sévérité de la sclérose latérale amyotrophique

Maladie neurodégénérative, la sclérose latérale amyotrophique existe sous des formes sévères, potentiellement mortelles. Une toute récente découverte montre que l’accumulation d’une protéine, appelée Fus, serait responsable de sa gravité et létalité, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles thérapies.

Début de piste thérapeutique contre les formes les plus graves de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ? Cela pourrait bien être le cas grâce aux travaux menés conjointement par trois laboratoires (allemand, américain et français). Les résultats obtenus ont permis, en effet, de franchir un pas important dans la compréhension des mécanismes à l’origine de la létalité de la SLA.

Une maladie invalidante qui détruit les motoneurones

Appelée aussi maladie de Charcot, cette atteinte neurodégénérative déclenche un affaiblissement puis une paralysie musculaire (jambes, bras, muscles respiratoires…). Seuls les neurones moteurs innervant les muscles sont touchés, les fonctions intellectuelles et sensorielles restant intactes.

En France, plus de 800 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année, dont 1 % entraîne chez le malade une mort foudroyante de ses motoneurones. « Certes, 1 % c’est peu, précise Luc Dupuis, directeur de l’équipe de recherche française (Inserm, Strasbourg), mais cela correspond aux formes extrêmement sévères de la maladie qui se déclenchent parfois avant l’âge de 20 ans – sachant que la SLA débute généralement autour de 60 ans – avec une détérioration très rapide des fonctions musculaires pouvant entraîner la mort en quelques mois. »

Un mouvement d’une protéine en cause

Dans ce 1 % des cas, l’importance d’une protéine de régulation, appelée Fus, a été mise en évidence dans le déclenchement de la maladie. Des mutations de Fus cause un mauvais adressage de la protéine : au lieu de rester dans le noyau du neurone moteur, elle le quitte pour s’accumuler dans le cytoplasme. Restait à comprendre ce qui était toxique pour le motoneurone : l’absence de la protéine Fus dans le noyau ? Ou son abondance dans le cytoplasme ? « Un point crucial à élucider, souligne Luc Dupuis, car, pour soigner les patients, il fallait savoir si nous devions bloquer Fus ou faire revenir la protéine vers le noyau. Les stratégies thérapeutiques étaient toutes conditionnées à la réponse à cette question. » Les chercheurs ont alors développé deux modèles de souris : l’un dans lequel les animaux sont totalement dépourvus de Fus et l’autre dans lequel la protéine est concentrée dans le cytoplasme des cellules, comme cela se passe dans les formes sévères de la SLA.

Vers une solution thérapeutique

Seules les souris du second groupe ont présenté un déficit en neurones moteurs, attestant de leur dégénérescence précoce, ce qui permet au docteur Dupuis d’affirmer que « ces travaux montrent, sans ambiguïté, que c’est bien la présence de Fus dans le cytoplasme des cellules, et non sa perte, qui entraîne la mort des motoneurones ». La stratégie suivie va maintenant consister à corriger les défauts observés en court-circuitant l’action de Fus ou en inhibant son activité dans le cytoplasme. Pour cela, les chercheurs sont en train de tester au niveau cellulaire, différentes molécules, avec comme objectif d’apporter une première solution aux patients. O. Clot-Faybesse